Née à à Spokane, dans l'état de Washington, Megalyn Echikunwoke est la petite-fille d'un chef tribal nigérian des Igbo. Elle a grandi sur une réserve indienne navajo à Chinle, Arizona. Elle est connue surtout pour son rôle de médecin légiste Dr. Tara Price dans la série Les Experts : Miami. Elle a aussi joué le rôle de Nicole Palmer dans la première saison de 24 heures chrono, et Angie Barnett (la petite amie de Michael Kelso) dans la septième saison de That '70s Show et Isabelle Tyler dans Les 4400. Elle a également joué dans Comme la fille dans la famille. Au début de 2008 elle a joué avec Alessandro Nivola dans un film réalisé par Jerry Zaks Who Do You Love. En 2012, elle obtient un rôle récurrent dans la série House of Lies (diffusée sur Showtime). Elle y interprète le rôle d'April, la petite amie de Marty Kaan (interprété par Don Cheadle). Dès 2015, elle prête sa voix au personnage de DC Comics Vixen dans la Web-série d'animation Vixen. En 2016, elle reprend le rôle, cette fois en chair et en os, dans Arrow. Elle est ensuite l'un des personnages principaux de Damien, série adaptée de la saga cinématographique La Malédiction.